Вот тут можно скачать статью ученых из МГНЦ.
Затронутый в ней вопрос касается комплексных аллелей. Это когда на одной из хромосом или даже на обеих есть сразу две ошибки. Например, в генетическом диагнозе две 508-х. Но на одной хромосоме – не только 508-я мутация, но еще одна. Если две ошибки, то тогда белок будет собираться немного по-другому, чем с одной. Мишенью корректора является конкретная ошибка. Например, лумакафтор настроен на ремонт 508-й ошибки. Если к этой ошибке добавляется еще одна, то этот корректор может не сработать. Так, в п. 2.3 Клинических рекомендаций по МВ прямо указано, что корректор не будет работать, если кроме 508-й на аллеле присутствует L478F.
Анализ на выявление комплексных аллелей проводили далеко не всем пациентам с МВ. МГНЦ оперирует данными по тем пациентам, которые этот анализ проводили. В России L478F встречается в 8–10% случаев у пациентов с двумя 508-ми, то есть у тех пациентов, которым, по инструкции, подойдет любой из трех таргетов («Оркамби», «Симдеко» и «Трикафта»).
Пункт 2.3 Клинреков по МВ рекомендует «…исключить носительство варианта L467F гена CFTR (NM_000492.3:c.1399C>T; NP_000483.3:p.(Leu467Phe) в составе комплексного аллеля с мутацией F508del, доказанно приводящего к резистентности к терапии». Речь в них идет про «Оркамби». Но в перечне категорий детей для лекарственного обеспечения пациентов за счет «Круга добра» то же самое указано и для «Трикафты».
Так вот, МГНЦ на основе исследования кишечных органоидов установил, что:
- «Оркамби» и «Симдеко» действительно не имеют достаточной терапевтической эффективности у пациентов с комбинацией F508del и L478F на одном аллеле;
- «Кафтрио» в сочетании с «Калидеко» («Трикафта») оказывают терапевтический эффект для таких пациентов и могут быть рекомендованы в качестве их патогенетической терапии.
Связано это с тем, что «Трикафта»/«Кафтрио» включают в себя как тезакафтор, так и элексакафтор. Последнего в «Симдеко» и «Оркамби» нет. Лумакафтор имеет тот же принцип действия, что и тезакафтор (этого в статье МГНЦ нет, но есть вот в этой статье: Mechanism of CFTR correction by type I folding correctors. Fiedorczuk, Karol et al. Cell, Volume 185, Issue 1, JANUARY 06, 2022, 158–168.e11, DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.12.009). Поэтому лумакафтор также не работает.
Что для меня осталось непонятным:
- выводы о резистентности терапии сделаны на основе реакции кишечных органоидов пациентов. Судя по описанию, это пациенты с двумя 508-ми и с присутствием L467F только на одной хромосоме. Белок, созданный на одной хромосоме, лумакафтор и тезакафтор не исправляют. Но на белок, созданный второй хромосомой, они же должны повлиять. Или нет?
Иными словами, у нас ситуация, вполне подпадающая под инструкцию «Симдеко», когда одна мутация соответствует инструкции (та, что без комплексного аллеля), а другая нет. По инструкции – этого достаточно, чтоб получить терапевтический эффект от «Симдеко». Почему тогда «Симдеко» не сработал? Или 467-я на одной хромосоме работает так, что изменяет белок, созданный на другой хромосоме, тоже?
- На сайте МГНЦ указано, что «результаты данного исследования вошли в клинические рекомендации “Муковисцидоз” (2021) и в критерии Фонда поддержки детей с тяжелыми жизнеугрожающими и хроническими заболеваниями, в том числе редкими (орфанными), “Круг добра”».
В клинреках только по «Оркамби». Насчет того, что «Оркамби» не работает в комбинации с 467-й, действительно есть.
Но, в Перечне КД нет никакого различия в оценке влияния 467-й для применения «Трикафты»/«Кафтрио» и «Оркамби». В обоих случаях – ее наличие исключает лекарственное обеспечение за счет КД. Однако открытие как раз и состоит в том, что «Трикафта»/«Кафтрио» дадут терапевтический эффект, а «Оркамби» нет.
Получается, что результаты данного исследования все-таки не вошли в критерии КД. Вот это исключение: «Гомозиготность по F508del мутации без комплексного носительства варианта L467F гена CFTR… в составе комплексного аллеля с мутацией F508del, доказанно приводящего к резистентности к терапии» – из критериев по «Трикафте» нужно убрать. Тогда действительно можно будет сказать, что «результаты данного исследования вошли… в критерии» КД.